Dérisquer les médicaments génétiques avec NeuBase et Ring Therapeutics

Ces deux sociétés de biotechnologie préclinique établissent des plateformes divergentes pour aborder la sécurité dans l'édition de gènes et la thérapeutique des acides nucléiques

Crédit : agsandrew / iStock / Getty Images Plus

BOSTON - Suite à la publication récente d'une prépublication sur la cause de la mort de Terry Horgan, patient atteint de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), lors d'un essai de thérapie génique étroitement surveillé - vraisemblablement en partie le résultat d'une réaction immunitaire à la forte dose de virus adéno-associé (AAV ) vecteur de livraison de gène - il y a un nouvel examen minutieux de la sécurité à long terme des thérapies virales. Il est donc opportun que mes deux premiers entretiens à BIO 2023 portent sur la sécurisation des médicaments génétiques.

Dietrich Stephan, PhD, PDG de NeuBase Therapeutics à Pittsburgh, fait écho à mes préoccupations. "Combien de thérapies géniques virales de plus devons-nous donner aux gens avant de savoir qu'ils sont un et qu'ils ont fini, et que certaines personnes vont être préparées à avoir une réponse aiguë contre eux?" Il a demandé.

Et Tuyen Ong, MD, PDG de Ring Therapeutics (et PDG partenaire de Flagship Pioneering), a réitéré l'importance de réduire les risques de la plate-forme de diffusion virale de son entreprise.

Je leur ai demandé essentiellement à tous les deux : que rendrait un génie (ou une plateforme d'IA) si vous souhaitiez la médecine génétique parfaite ?

Stephan pense que la réponse à des médicaments génétiques sûrs réside dans le dépassement des obstacles de livraison, de tolérabilité, de sélectivité, de fabricabilité, de durabilité et d'évolutivité. Il y a quelques semaines à peine, lors de la conférence de l'American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT), NeuBase a révélé ses éditeurs furtifs et a démontré des données précliniques selon lesquelles cette plateforme non virale et sans nucléase ne suscite pas d'immunité cellulaire et pourrait être une solution in vivo non immunogène.

Le système "éditeur furtif" s'appuie sur la plate-forme PATrOL (Peptide-Nucleic Acid Antisense Oligonucléobase) de NeuBase, qui utilise des acides nucléiques peptidiques (PNA) - de petites molécules constituées d'oligos d'ADN modifiés d'environ 20 nucléotides avec des squelettes à base de peptides. En apportant des modifications aux PNA qui permettent l'appariement des bases de Hoogstein (au lieu de la méthode traditionnelle de Watson-Crick), ce système peut déformer la double hélice de l'ADN et perturber la liaison de la polymérase. L'un ou l'autre de ces événements envoie une "éruption" moléculaire qui déclenche une machinerie moléculaire de coupure et de patch appelée réparation globale par excision des nucléotides du génome (GG-NER).

Stephan a expliqué: "Soudain, ce complexe enzymatique descend sur le locus et coupe tellement cet événement PNA-ADN et le jette. Maintenant, vous avez votre cassure simple brin, et si nous ajoutons un oligonucléotide donneur avec un bon base au milieu de celle-ci qui glissera là où se trouve ce brin unique de rupture, il installera la correction Si vous avez une mutation de gain de fonction, vous ciblez la séquence mutante, empêchez l'ARN polymérase de la transcrire, et vous avez terminé. Vous pouvez faire l'inverse de cela et ouvrir des promoteurs afin qu'ils soient plus actifs sur le plan de la transcription et qu'ils stimulent la sortie du génome, ce qui devient intéressant pour les haploinsuffisances.

À partir de maintenant, NeuBase peut injecter le système oligo nu, mais Stephan a déclaré qu'ils travaillaient sur l'encapsulation des PNA et des ADN dans des nanoparticules lipidiques cliniquement validées (LNP). Avec ces LNP, NeuBase va viser l'édition de gènes in vivo, en commençant par le foie puis la moelle osseuse, rejoignant la course pour traiter en toute sécurité les hémoglobinopathies, telles que la drépanocytose, qui ont fait exploser quelques entreprises.

"Le domaine devient encombré et le climat macroéconomique est vraiment mauvais pour les entreprises de biotechnologie en démarrage", a déclaré Stephan. "Mais je pense que ça vaut la peine de continuer à pousser." (Le cours de l'action Neubase a culminé à plus de 11 $/action en février 2021, mais a chuté depuis, se négociant actuellement autour de 0,20 $/action.)

Dans un autre geste audacieux, Stephan a déclaré que NeuBase a un programme de silençage génique basé sur la transformation de l'ANP en une molécule qui "peut traverser la membrane cellulaire sans avoir besoin d'un peptide pénétrant dans les cellules (CPP), comme Sarepta ou d'autres utilisent, et aussi des ingénieurs sur la toxicité associée aux CPP d'un ou deux ordres de grandeur."

Peter Nielsen, qui a développé cette technologie à Copenhague, a publié un premier rapport dans Science en 1991 démontrant la sélectivité et la stabilité de séquence exquise des molécules dans les fluides biologiques. La prochaine innovation majeure a été menée à l'Université Carnegie Mellon, qui a rendu les molécules solubles et biodisponibles. C'est là que NeuBase, qui a été fondée à la mi-2019, est intervenue et a autorisé la technologie.

"Il y a beaucoup de choses que vous pouvez faire avec ces épines dorsales", a déclaré Stephan. "En fait, il y a une complexité presque infinie."

Au lieu d'éviter complètement l'administration virale, Ong étudie le virome commensal humain chez Ring Therapeutics. Lorsque Ong a appris l'existence de virus commensaux en nous, une ampoule s'est allumée dans son esprit sur la façon d'aborder la sécurité et l'administration des médicaments génétiques programmables.

"Nous avons abordé [les médicaments génétiques programmables] de plusieurs manières avec des systèmes d'administration viraux, généralement AAV, et non viraux, tels que les LNP, qui manquent encore en termes de tropisme", a déclaré Ong.

En examinant l'équivalent viral du microbiome intestinal, Ong et ses collègues de Flagship ont découvert des anellovirus, nommés d'après le mot latin signifiant circulaire ou anneau (d'où le nom de l'entreprise). "Le virus a un ADN circulaire simple brin", a déclaré Ong. "Nous n'avons pas simplement trouvé un virus aléatoire et l'avons 'Frankenstein' transformé en vecteur ! C'était en fait plus subtil que cela. Et aucune maladie connue n'y est associée."

Les scientifiques de Ring, qui a été fondé en 2017, ont découvert une énorme quantité de diversité génétique dans les anellovirus qui est à l'origine de la diversité phénotypique. "Ces virus ont, pour une raison ou une autre, trouvé un moyen de ne pas résider dans différents tissus de notre corps - ils sont tropiques pour différents tissus", a déclaré Ong. "Ils ont également quelque peu échappé à notre réponse immunitaire. Jusqu'à présent, nous avons collecté une bibliothèque d'environ 5 000 séquences d'anellovirus provenant de différents tissus du corps. Notre hypothèse est que la séquence que Mère Nature nous a donnée nous permet d'avoir ces propriétés."

À partir de là, Ring a intégré l'apprentissage automatique pour créer une plate-forme de création de vecteurs spécifiques aux tissus. "Personne d'autre ne travaille sur les anellovirus, nous adoptons donc une approche très coordonnée et essayons de réduire les risques de la compréhension scientifique dans notre plan de développement", a déclaré Ong.

Une limitation de ces anellovirus est qu'ils ne peuvent empaqueter que quelques kilobases d'acides nucléiques. Mais Ong pense qu'étant donné les défis déjà liés à l'édition et à la livraison des gènes, il est préférable de relever les défis de la livraison et le tropisme. "Les gens n'ont pas pu s'éloigner de l'attraction gravitationnelle du foie, et je pense que nous avons la capacité de le faire."

Ong a déclaré qu'environ 100 employés de Ring travaillaient dur pour faire vacciner le premier patient. "En ce qui concerne nos données précliniques, nous avons généré des anellovirus à partir de différents tissus, les avons vectorisés et montré que nous pouvons répéter les doses et cibler les tissus d'intérêt", a déclaré Ong. "Nous commençons à construire ce profil d'aller à la clinique de manière très délibérée. Nous avons identifié des indications où nous pouvons nous différencier du point de vue de la prestation."

NeuBase et Ring sont deux exemples de la manière de concrétiser les médicaments génétiques en facilitant les attributs spécifiques à l'homme pour créer des thérapies plus sûres. D'une part, Ring Therapeutics exploite les virus inoffensifs en nous. D'autre part, NeuBase facilite un mécanisme de réparation de l'ADN utilisé par les cellules humaines par opposition au système CRISPR-Cas, qui provient d'un système immunitaire bactérien. Les cellules procaryotes et eucaryotes ont divergé il y a plus de deux milliards d'années, les espèces eucaryotes devenant de plus en plus complexes en termes de génomes et de mécanismes qu'elles ont dû faire évoluer pour maintenir ces génomes dans un état de haute fidélité.

"La famille des protéines de réparation de l'ADN - des dizaines et des dizaines de protéines différentes qui agissent de différentes manières avec différentes mutations - nettoie globalement environ un million de mutations par cellule par jour et le fait très bien sur des milliards de cellules", a déclaré Stephan. "Je pense que cela vous donne une idée intuitive de la fidélité exquise de ces machines qui fonctionnent constamment par rapport à certains rapports des éditeurs de base et principaux CRISPR-Cas en termes de taux d'erreur de 0,1 % contre des taux d'erreur de 10-6 à 10-9. "

C'est un moment critique pour que la thérapie génique ne tombe pas dans un autre âge sombre, comme celui qui a suivi la mort de Jessie Gelinger en 1999, surtout avec tant d'investissements. Dans le domaine de l'édition de base, par exemple, David Liu a noté à l'ASGCT qu'il ne faut que six ans entre la première publication et une intervention clinique réussie, ce qui est un hommage aux 3 000 laboratoires et à plus de 4 000 publications dans le domaine s'appuyant sur cela. technologie de base.

NeuBase et Ring ne sont que deux des nombreux efforts en médecine génétique qui se rapprochent de la clinique. Plus ces approches peuvent être dérisquées, meilleures sont les chances d'avoir un impact positif sur la vie des patients.

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